为什么21号染色体多一条会触发智障等疾病?它本身携带的是与哪些相关的疾病

　　例如多一条X染色体，会让个体带有更多女性特征的倾向，但多一条21号染色体会带来智障、短命等等症状。为什么多一条21号染色体这样的仅仅是数量上的变化，会触发这一系列病呢?21号染色体主要控制哪些方面的基因呢?为什么唐氏儿相对较为常见，而没有什么5号染色体综合症之类的呢，除了早早流产夭折，还有别的解释吗?高中牲，老师顾左右而言他，未正面回答问题.

　　“多了一条 21 号染色体”导致的问题并不需要该染色体带有任何致病形式的等位基因，正常基因和调控序列的数量超出预期可导致这些基因过量表达，改变体内多种分子的浓度与分布，导致胚胎发育紊乱。

　　21 号染色体上约有 256 到 310 个基因，列表可在 NCBI 查看：

　　21[CHR] AND human[ORGN] - Gene - NCBI

　　估计影响最大的是淀粉样蛋白 A4 前体蛋白、超氧化物歧化酶 SOD1、干扰素受体相关基因，以及可能的 ETS2 原癌基因。21 三体综合征患者高发的痴呆症状可能归因于淀粉样蛋白和 SOD1 异常，免疫功能下降可能部分归因于干扰素受体异常。ETS2 过量表达可导致异常的细胞凋亡，导致软骨细胞、免疫细胞等过早死亡，引起骨骼形态异常和免疫功能下降。

　　21 号染色体上的 DYRK1A、SIM2、DSCAM、KCNJ6、OLIG1、OLIG2、SYNJ1 等基因涉及神经细胞的发育和功能。过量表达 DYRK1A 可引起神经细胞发育抑制和过早分化[1];过量表达 DYRK1A 与 DSCR1 可抑制 NFAT 转录因子家族的核转位，导致 NFAT 的靶基因激活不正常，造成神经和心脏缺陷[2]，诸如此类。

　　21 号染色体上的 COL6A1 基因编码胶原蛋白 VI 的 α1 链，异常表达可影响心脏的正常功能。

　　21 号染色体上的 RUNX1、ERG、ETS2 的过量表达与 X 染色体上的 GATA1S 等位基因同时存在可能引起白血病发病率暴增。

　　21 号染色体编码的某些 miRNA 的过量表达可能影响叶酸代谢，造成像普通人一样饮食的患者缺乏叶酸。21 号染色体的 miRNA 基因是 miR-99a、let-7c、miR-125b-2、miR-155、miR-802，目前还在研究中。

　　同一生物体可以由不同核型的体细胞组成。正常核型的体细胞较多时，异常核型引起的症状可以被不同程度地缓解，乃至看不出来。异常核型的细胞较多可引起不同程度畸形，畸形严重到一定程度可导致死胎或流产。约 1% 到 2.5% 的 21 三体综合征患者是镶嵌体，体内一部分细胞正常、一部分细胞带有 3 条 21 号染色体，他们的症状通常较轻;可以看看部分细胞 21 号染色体四体的活产案例[3]。

　　约 1% 到 2% 的患者没有额外的染色体，而是发生 21 号染色体相关的染色体畸变、多了一些基因，他们的症状轻重程度不一。

　　21 三体综合征并非纯不利，患者患大部分实体瘤的概率低于常人，一般认为这是因为 21 号染色体上的肿瘤抑制基因在拷贝数增加后表达上升。

　　此外，题目里“多一条 X 染色体，会让个体带有更多女性特征的倾向”的说法是片面的。人在所有体细胞都没有 X 染色体的场合不能生存，有 X 染色体的场合可以有 1~5 条，并伴有 0~5 条 Y 染色体。大量细胞带有超出常规核型的 X 或 Y 染色体同样会导致畸形、智力受损等症状，效果随染色体数量增加而增强。

　　目前，人群中最常见的常染色体非整倍体是 21 号染色体三体、18 号染色体三体、13 号染色体三体，均表现异常;较少见的 8 号染色体三体、9 号染色体三体、22 号染色体三体亦可存活但表现异常;其余常染色体大面积三体通常会导致发育严重异常而夭折。可以将这归因于其余常染色体上的基因数量太多、过表达造成的发育异常太显著。

　　其余常染色体三体、四体、五体等亦可以镶嵌体的形式活产。

　　参考

　　^Yabut O, Domogauer J, D'Arcangelo G. Dyrk1A overexpression inhibits proliferation and induces premature neuronal differentiation of neural progenitor cells. J Neurosci. 2010 Mar 17;30(11):4004-14. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4711-09.2010. PMID: 20237271; PMCID: PMC3842457.

　　^Arron JR, Winslow MM, Polleri A, Chang CP, Wu H, Gao X, Neilson JR, Chen L, Heit JJ, Kim SK, Yamasaki N, Miyakawa T, Francke U, Graef IA, Crabtree GR. NFAT dysregulation by increased dosage of DSCR1 and DYRK1A on chromosome 21. Nature. 2006 Jun 1;441(7093):595-600. doi: 10.1038/nature04678. Epub 2006 Mar 22. PMID: 16554754.

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